建立日期 20108
主題： 癌症免疫治療：概述免疫檢查點抑制劑應用現狀
Erin Schenk醫學博士
前言
免疫檢查點抑制劑是腫瘤免疫治療的希望。與化療藥物不同，這些新型藥物對腫瘤細胞並不具有直接的細胞毒性，而是通過阻斷腫瘤對免疫系統的抑制、從而增強機體的內源性抗腫瘤免疫反應。免疫檢查點抑制劑是一種有效的新型抗癌藥物，已顯著延長了幾種難治癌症的生存，尤其黑色素瘤和非小細胞肺癌。因此，免疫檢查點抑制劑極有可能單獨或與其他藥物聯用，納入多種實體腫瘤和血液惡性腫瘤的治療指南。近日，Erin Schenk博士發表了一篇摘要，系統概括了當前免疫檢查點抑制劑的應用現狀。
免疫學概述
CD4 T細胞（輔助性T細胞）和CD8 T細胞（細胞毒殺T細胞）是適應性免疫系統T細胞的效應細胞。CD4 T細胞啟動後可輔助T細胞分泌細胞激素，這些細胞激素可直接啟動免疫反應並消除抗原。CD8 T細胞啟動後可通過釋放細胞毒殺顆粒，或與表面受體結合誘發靶細胞死亡，從而消除感染或突變細胞，因此T細胞的啟動過程是局部環境信號傳導嚴格調控的過程。
T細胞抗原受體（TCR）識別並結合抗原呈現細胞（APC）表達的胜肽/主要組織相容性複合體（MHC）後，T細胞開始啟動。這種結合啟動了下游的信號傳導，並形成免疫突觸，導致適配子蛋白和表面分子大量聚集，活化的T細胞抗原受體大量擴增。識別細胞激素胜肽/主要組織相容性複合體的T細胞抗原受體是否導致擴增？細胞激素是否產生？靶細胞是否死亡？主要取決於表面受體和抗原呈現細胞表面配體結合後的級聯信號。
T細胞CD28與抗原呈現細胞CD80/CD86的結合，是T細胞活化過程的第一免疫檢查點。 免疫檢查點是指潛在受體/配體相互作用，而促進T細胞反應的過程。腫瘤發生的一個重要原因就是內源性抗腫瘤反應逃逸，即當癌細胞或腫瘤微環境（TME）表達這些抑制性免疫檢查點中的一個或多個時，原本有效的抗腫瘤T細胞不能再有效清除腫瘤細胞。
臨床可用的免疫檢查點抑制劑
目前獲得批准用於腫瘤免疫治療的免疫檢查點抑制劑藥物僅有4個（均為單株抗體），可通過抑制免疫檢查點從而阻斷信號傳導。
Ipilimumab
Ipilimumab是一種單株抗體，可有效結合並阻斷細胞毒殺T細胞抗原-4（CTLA–4） ，因此又稱為CTLA-4免疫檢查點抑制劑。CTLA-4是一種抑制性免疫檢查點，主要存在於CD4 T細胞上，似乎對CD8 T細胞並無直接作用。T細胞抗原受體識別胜肽/主要組織相容性複合體之後，CD4 T細胞上的CTLA-4通過與CD80/CD86上的結合位點CD28進行競爭性結合，阻斷了必要的第二信號之傳導，從而阻斷腫瘤對免疫系統的抑制，增強機體的抗腫瘤免疫反應。另外，Ipilimumab可通過結合並阻斷CTLA-4，提高CD4 T細胞的品質，顛覆性調節T細胞，從而間接促進CD8 T細胞的抗腫瘤免疫反應。
臨床主要應用於：（1）轉移性黑色素瘤；（2）單用或與Nivolumab聯合應用；（3）III期黑色素瘤的切除術後輔助治療。
Pembrolizumab和Nivolumab
Pembrolizumab和 Nivolumab均可有效結合並阻斷程式性細胞死亡蛋白-1（PD-1），因此又稱為PD-1免疫檢查點抑制劑，可破壞PD-1介導的信號傳導，而修復腫瘤免疫性 。PD-1是一種抑制性免疫檢查點，在CD4 或CD8 T細胞啟動後，PD-1表達上調，並與 PD-L1/PD-L2相結合，藉由破壞T細胞抗原受體介入的信號傳導、減少增殖、抑制細胞激素產生以及促進凋亡，從而抑制T細胞的免疫反應。除了直接抑制活化T細胞的免疫反應，PD-1和PD-L1/L2的相互作用還可促進調節性T細胞產生。結合PD-1後， Pembrolizumab和Nivolumab可以預防或逆轉PD-L1對T細胞的免疫抑制作用，增強機體免疫力。
臨床主要應用於：（1）轉移性黑色素瘤；（2）Pembrolizumab單用或與Ipilimumab/Nivolumab聯合應用；（3）轉移性非小細胞肺癌；（4）含鉑化療/ALK/EGFR治療進展後單用；（5）PD-L1高表達的腫瘤方可用Pembrolizumab；（6）在含鉑化療後進展的復發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌可應用Pembrolizumab；（7）抗血管生成治療後的晚期腎細胞癌可應用Nivolumab；（8）自體幹細胞移植後的典型何杰金淋巴瘤可應用Nivolumab。
Atezolzumab
如上所述，Atezolzumab可阻斷PD-L1與T細胞上的PD-1結合，從而阻斷腫瘤對CD8 T細胞免疫反應的抑制。一項II級臨床試驗表明：浸潤性腫瘤患者免疫細胞上PD-L1的高表達，與早期接受Atezolzumab治療有關。該試驗的研究成果使FDA批准Atezolzumab用於尿路上皮細胞癌的免疫治療。該試驗還表明：腫瘤免疫細胞上PD-L1的表達，主要是由活化的CD4 T細胞和CD8 T細胞釋放的特異性細胞激素來驅動。然而引起免疫細胞PD-L1在腫瘤微環境高表達的具體驅動因數目前仍不明確，也有可能是腫瘤細胞激素介導的局部免疫抑制所致。
臨床主要應用於：含鉑化療進展的局部晚期或轉移性尿路上皮細胞癌。
治療期間的挑戰
生物標誌物
免疫檢查點抑制劑治療目前最迫切的挑戰，仍然是識別哪些患者最可能獲益於此種治療，因此我們需要在腫瘤微環境和周邊血液中，進一步尋找反應患者預後的可靠生物標誌物。多個抗PD-1治療或抗PD-L1治療臨床試驗表明，腫瘤微環境中免疫細胞的PD-L1表達水準與患者治療反應有一定相關性。同時，我們在周邊血液中檢測出一些潛在的預後生物標誌物。一項黑色素瘤患者的抗PD-1治療研究發現：患者的治療反應與周邊血液CD8 PD-1+T細胞的前凋亡蛋白Bim的預處理水準以及隨後的降低水準相關。此外，免疫相關不良事件（IrAE）和周邊血液白細胞亞群的絕對數量等其他臨床指標，也已被確定為患者的預後指標，但是目前大型臨床試驗仍無統一的預後指標。目前尚未出現能有效預測患者治療反應的單一指標，但前瞻性研究表明臨床和病理標誌物的聯合應用，可更加明確哪些患者可選用免疫檢查點抑制劑治療。
免疫相關不良事件和患者預後
早期臨床經驗表明Ipilimumab具有嚴重的免疫毒性，這可能是由免疫檢查點抑制劑治療、大劑量皮質類固醇的濫用，或針對類固醇難治性毒性的抗TNF-α治療所致。對於Ipilimumab引起免疫相關不良事件行類固醇治療，似乎不會對患者的預後產生不良影響。這些資料共同表明，對免疫檢查點抑制劑治療患者出現的免疫相關不良事件進行治療，不會對患者的治療反應或生存率產生不利影響。
自身免疫性疾病患者的免疫檢查點抑制劑治療
免疫檢查點抑制劑治療的不良事件包括引起自身免疫性疾病，因此臨床上僅有少數患有自身免疫疾病的患者應用免疫檢查點抑制劑治療。一項針對Ipilimumab治療的回顧性研究發現，有30名黑色素瘤患者治療後伴發自身免疫性疾病。在這30名患者中，15名患者發生3-5級免疫相關不良事件，其中5名患者免疫相關不良事件與其既往自身免疫性疾病相關、7名患者免疫相關不良事件與既往自身免疫性疾病無關、其他3名患者免疫相關不良事件與兩者均有關。所有患者均更換治療方案，接受其他免疫抑制劑治療。最終，14名患者的免疫相關不良事件得到有效解決、1名患者死亡。然而，仍不得知有潛在自身免疫性疾病的患者，在接受抗PD-1治療後是否會出現類似的免疫相關不良事件。
治療持續時間
Ipilimumab高劑量方案已獲批並用於黑色素瘤的輔助治療，即每3週一次、四個療程，隨後每12週一次、持續長達3年，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。對於不可切除的黑色素瘤或轉移性黑色素瘤，需根據在臨床試驗中患者疾病進展的中位時間和不可耐受毒性的出現時間，以確定Ipilimumab治療的持續時間。對於最初使用Ipilimumab治療有效但隨後出現復發的患者，可考慮再次治療。
PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療持續時間至今仍不太明確。長期應用PD-1免疫檢查點抑制劑似乎不會增加毒性負擔。目前對於無疾病表徵、毒性很小的患者，何時停止治療仍不明確，通常要基於患者與醫師的交流、患者自身的狀況而定。
一些相關病例報告表明：腫瘤復發後，PD-1免疫檢查點抑制劑的再治療可重新誘導腫瘤治療回應。雖然資料有限，但這些病例報告表明腫瘤可能不會對免疫檢查點抑制劑產生耐藥性，支持重複治療。
檢查點抑制劑—未來的方向
CTLA-4和PD-1/PD-L1只是免疫檢查點抑制劑治療中許多潛在靶標中的兩種，目前仍有更多的新藥處於臨床前研發和早期臨床試驗中。隨著免疫檢查點抑制的選擇增多，我們迫切需要識別能夠指導患者合理選擇有效藥物的生物標誌物。此外，我們需嘗試將免疫檢查點抑制劑與其它療法聯合，以提高腫瘤患者的治療回應率。免疫檢查點抑制劑已成為腫瘤免疫治療的一項可選方案，下一個挑戰即最大限度確保患者從臨床治療中獲益。
前言
免疫檢查點抑制劑是腫瘤免疫治療的希望。與化療藥物不同，這些新型藥物對腫瘤細胞並不具有直接的細胞毒性，而是通過阻斷腫瘤對免疫系統的抑制、從而增強機體的內源性抗腫瘤免疫反應。免疫檢查點抑制劑是一種有效的新型抗癌藥物，已顯著延長了幾種難治癌症的生存，尤其黑色素瘤和非小細胞肺癌。因此，免疫檢查點抑制劑極有可能單獨或與其他藥物聯用，納入多種實體腫瘤和血液惡性腫瘤的治療指南。近日，Erin Schenk博士發表了一篇摘要，系統概括了當前免疫檢查點抑制劑的應用現狀。
免疫學概述
CD4 T細胞（輔助性T細胞）和CD8 T細胞（細胞毒殺T細胞）是適應性免疫系統T細胞的效應細胞。CD4 T細胞啟動後可輔助T細胞分泌細胞激素，這些細胞激素可直接啟動免疫反應並消除抗原。CD8 T細胞啟動後可通過釋放細胞毒殺顆粒，或與表面受體結合誘發靶細胞死亡，從而消除感染或突變細胞，因此T細胞的啟動過程是局部環境信號傳導嚴格調控的過程。
T細胞抗原受體（TCR）識別並結合抗原呈現細胞（APC）表達的胜肽/主要組織相容性複合體（MHC）後，T細胞開始啟動。這種結合啟動了下游的信號傳導，並形成免疫突觸，導致適配子蛋白和表面分子大量聚集，活化的T細胞抗原受體大量擴增。識別細胞激素胜肽/主要組織相容性複合體的T細胞抗原受體是否導致擴增？細胞激素是否產生？靶細胞是否死亡？主要取決於表面受體和抗原呈現細胞表面配體結合後的級聯信號。
T細胞CD28與抗原呈現細胞CD80/CD86的結合，是T細胞活化過程的第一免疫檢查點。 免疫檢查點是指潛在受體/配體相互作用，而促進T細胞反應的過程。腫瘤發生的一個重要原因就是內源性抗腫瘤反應逃逸，即當癌細胞或腫瘤微環境（TME）表達這些抑制性免疫檢查點中的一個或多個時，原本有效的抗腫瘤T細胞不能再有效清除腫瘤細胞。
臨床可用的免疫檢查點抑制劑
目前獲得批准用於腫瘤免疫治療的免疫檢查點抑制劑藥物僅有4個（均為單株抗體），可通過抑制免疫檢查點從而阻斷信號傳導。
Ipilimumab
Ipilimumab是一種單株抗體，可有效結合並阻斷細胞毒殺T細胞抗原-4（CTLA–4） ，因此又稱為CTLA-4免疫檢查點抑制劑。CTLA-4是一種抑制性免疫檢查點，主要存在於CD4 T細胞上，似乎對CD8 T細胞並無直接作用。T細胞抗原受體識別胜肽/主要組織相容性複合體之後，CD4 T細胞上的CTLA-4通過與CD80/CD86上的結合位點CD28進行競爭性結合，阻斷了必要的第二信號之傳導，從而阻斷腫瘤對免疫系統的抑制，增強機體的抗腫瘤免疫反應。另外，Ipilimumab可通過結合並阻斷CTLA-4，提高CD4 T細胞的品質，顛覆性調節T細胞，從而間接促進CD8 T細胞的抗腫瘤免疫反應。
臨床主要應用於：（1）轉移性黑色素瘤；（2）單用或與Nivolumab聯合應用；（3）III期黑色素瘤的切除術後輔助治療。
Pembrolizumab和Nivolumab
Pembrolizumab和 Nivolumab均可有效結合並阻斷程式性細胞死亡蛋白-1（PD-1），因此又稱為PD-1免疫檢查點抑制劑，可破壞PD-1介導的信號傳導，而修復腫瘤免疫性 。PD-1是一種抑制性免疫檢查點，在CD4 或CD8 T細胞啟動後，PD-1表達上調，並與 PD-L1/PD-L2相結合，藉由破壞T細胞抗原受體介入的信號傳導、減少增殖、抑制細胞激素產生以及促進凋亡，從而抑制T細胞的免疫反應。除了直接抑制活化T細胞的免疫反應，PD-1和PD-L1/L2的相互作用還可促進調節性T細胞產生。結合PD-1後， Pembrolizumab和Nivolumab可以預防或逆轉PD-L1對T細胞的免疫抑制作用，增強機體免疫力。
臨床主要應用於：（1）轉移性黑色素瘤；（2）Pembrolizumab單用或與Ipilimumab/Nivolumab聯合應用；（3）轉移性非小細胞肺癌；（4）含鉑化療/ALK/EGFR治療進展後單用；（5）PD-L1高表達的腫瘤方可用Pembrolizumab；（6）在含鉑化療後進展的復發性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌可應用Pembrolizumab；（7）抗血管生成治療後的晚期腎細胞癌可應用Nivolumab；（8）自體幹細胞移植後的典型何杰金淋巴瘤可應用Nivolumab。
Atezolzumab
如上所述，Atezolzumab可阻斷PD-L1與T細胞上的PD-1結合，從而阻斷腫瘤對CD8 T細胞免疫反應的抑制。一項II級臨床試驗表明：浸潤性腫瘤患者免疫細胞上PD-L1的高表達，與早期接受Atezolzumab治療有關。該試驗的研究成果使FDA批准Atezolzumab用於尿路上皮細胞癌的免疫治療。該試驗還表明：腫瘤免疫細胞上PD-L1的表達，主要是由活化的CD4 T細胞和CD8 T細胞釋放的特異性細胞激素來驅動。然而引起免疫細胞PD-L1在腫瘤微環境高表達的具體驅動因數目前仍不明確，也有可能是腫瘤細胞激素介導的局部免疫抑制所致。
臨床主要應用於：含鉑化療進展的局部晚期或轉移性尿路上皮細胞癌。
治療期間的挑戰
生物標誌物
免疫檢查點抑制劑治療目前最迫切的挑戰，仍然是識別哪些患者最可能獲益於此種治療，因此我們需要在腫瘤微環境和周邊血液中，進一步尋找反應患者預後的可靠生物標誌物。多個抗PD-1治療或抗PD-L1治療臨床試驗表明，腫瘤微環境中免疫細胞的PD-L1表達水準與患者治療反應有一定相關性。同時，我們在周邊血液中檢測出一些潛在的預後生物標誌物。一項黑色素瘤患者的抗PD-1治療研究發現：患者的治療反應與周邊血液CD8 PD-1+T細胞的前凋亡蛋白Bim的預處理水準以及隨後的降低水準相關。此外，免疫相關不良事件（IrAE）和周邊血液白細胞亞群的絕對數量等其他臨床指標，也已被確定為患者的預後指標，但是目前大型臨床試驗仍無統一的預後指標。目前尚未出現能有效預測患者治療反應的單一指標，但前瞻性研究表明臨床和病理標誌物的聯合應用，可更加明確哪些患者可選用免疫檢查點抑制劑治療。
免疫相關不良事件和患者預後
早期臨床經驗表明Ipilimumab具有嚴重的免疫毒性，這可能是由免疫檢查點抑制劑治療、大劑量皮質類固醇的濫用，或針對類固醇難治性毒性的抗TNF-α治療所致。對於Ipilimumab引起免疫相關不良事件行類固醇治療，似乎不會對患者的預後產生不良影響。這些資料共同表明，對免疫檢查點抑制劑治療患者出現的免疫相關不良事件進行治療，不會對患者的治療反應或生存率產生不利影響。
自身免疫性疾病患者的免疫檢查點抑制劑治療
免疫檢查點抑制劑治療的不良事件包括引起自身免疫性疾病，因此臨床上僅有少數患有自身免疫疾病的患者應用免疫檢查點抑制劑治療。一項針對Ipilimumab治療的回顧性研究發現，有30名黑色素瘤患者治療後伴發自身免疫性疾病。在這30名患者中，15名患者發生3-5級免疫相關不良事件，其中5名患者免疫相關不良事件與其既往自身免疫性疾病相關、7名患者免疫相關不良事件與既往自身免疫性疾病無關、其他3名患者免疫相關不良事件與兩者均有關。所有患者均更換治療方案，接受其他免疫抑制劑治療。最終，14名患者的免疫相關不良事件得到有效解決、1名患者死亡。然而，仍不得知有潛在自身免疫性疾病的患者，在接受抗PD-1治療後是否會出現類似的免疫相關不良事件。
治療持續時間
Ipilimumab高劑量方案已獲批並用於黑色素瘤的輔助治療，即每3週一次、四個療程，隨後每12週一次、持續長達3年，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。對於不可切除的黑色素瘤或轉移性黑色素瘤，需根據在臨床試驗中患者疾病進展的中位時間和不可耐受毒性的出現時間，以確定Ipilimumab治療的持續時間。對於最初使用Ipilimumab治療有效但隨後出現復發的患者，可考慮再次治療。
PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療持續時間至今仍不太明確。長期應用PD-1免疫檢查點抑制劑似乎不會增加毒性負擔。目前對於無疾病表徵、毒性很小的患者，何時停止治療仍不明確，通常要基於患者與醫師的交流、患者自身的狀況而定。
一些相關病例報告表明：腫瘤復發後，PD-1免疫檢查點抑制劑的再治療可重新誘導腫瘤治療回應。雖然資料有限，但這些病例報告表明腫瘤可能不會對免疫檢查點抑制劑產生耐藥性，支持重複治療。
檢查點抑制劑—未來的方向
CTLA-4和PD-1/PD-L1只是免疫檢查點抑制劑治療中許多潛在靶標中的兩種，目前仍有更多的新藥處於臨床前研發和早期臨床試驗中。隨著免疫檢查點抑制的選擇增多，我們迫切需要識別能夠指導患者合理選擇有效藥物的生物標誌物。此外，我們需嘗試將免疫檢查點抑制劑與其它療法聯合，以提高腫瘤患者的治療回應率。免疫檢查點抑制劑已成為腫瘤免疫治療的一項可選方案，下一個挑戰即最大限度確保患者從臨床治療中獲益。
