逢希伯-林道症候群疾病介紹 人氣： 1787
疾病介紹：逢希伯-林道症候群 (von Hippel–Lindau disease, 簡稱VHL症)是一種罕見的家族性疾病，主要的病灶是先天性的血管母細胞瘤(hemangioblastomas)，可出現在視網膜、小腦、及其他器官。此症最初症狀可能只在視網膜發生血管母細胞瘤。此症除了血管母細胞瘤，還可能併有胰臟及腎臟的囊腫(cysts)、嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、及腎細胞瘤(hypernephroma；也就是 renal cell carcinoma 腎細胞癌)。在VHL症的患者中有70% 罹有腎細胞癌且為造成死亡的原因。此症是因為在1893年首先由德國眼科Eugen von Hippel醫師，發現了眼睛當中變異的血管瘤及1926年瑞典病理學家Arvid Lindau描述了腦部和脊椎的血管瘤而命名。
病因學：
目前已知血管母細胞瘤是由於第三對體染色體上一個抑制腫瘤基因(VHL)出現異常所致。VHL基因是腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)，這意味著此基因功能不良將使細胞以不受控制的方式生長和分裂過快。VHL protein的改變或缺乏將使其無法有效地調節細胞的存活或分裂，因此細胞的生長和分裂會失去控制進而形成腫瘤和囊腫。
遺傳模式：
VHL症的遺傳模式為體染色體顯性遺傳，約有80%是遺傳自患病的父母，20%為自發性突變，其父母有可能為鑲嵌型，但發生率不明。其子代有50%風險遺傳其VHL致病性突變點，若家族成員有確診的突變點，則可進行產前診斷以排除子代患病風險。
發生率 ：
約在1/36,000的人有VHL。 約20％的人患有VHL不具備條件的任何家族病史。
臨床症狀：
VHL症的特徵為在腦、脊髓、視網膜有血管母細胞瘤，腎囊腫和腎細胞癌，嗜鉻細胞瘤，胰腺囊腫和神經內分泌腫瘤，內淋巴囊腫瘤和附睾及闊韌帶囊腫。某些腫瘤同時發生時，可歸因于特定的VHL症表型。即使具有相同的VHL基因突變，每個人的表現和嚴重程度在家族間有高度的變異性。
•血管母細胞瘤，中樞神經系統血管母細胞瘤是VHL病的原型病變，80％在大腦和20％脊髓中。
•視網膜母細胞瘤，亦稱為視網膜血管瘤，為VHL症患者的初始症狀，可能出現在童年時期，約有70%的患者有視網膜血管瘤，平均年齡為25歲。視網膜血管瘤的數量並不會隨年齡增加，但卻有視力逐漸衰退的可能。
•腎臟病變，在VHL症的患者中常見多發性腎臟囊腫，腎細胞癌特別是透明細胞亞型，會出現在囊腫或周圍薄壁，有70%的患者在六十歲時會有腎細胞癌且為主要的死亡原因。
•嗜鉻細胞瘤，可能出現持續或陣發性高血壓或完全無症狀，而在腹部影像中偶然被發現。通常位在一個或雙側腎上腺，他們通常是良性的，但已有惡性的結果被報導。
•胰腺病變，大多數屬單純性囊腫，5-17%的患者有胰腺內分泌腫瘤，極少數會造成內外分泌不全。
•內淋巴囊腫瘤，內淋巴腫瘤可能會造成不同程度聽損的症狀，VHL症患者有10%有內淋巴囊腫瘤，且在某些情況下疾病的初始症狀為單或雙邊聽力喪失。
•附睪腫瘤，男性的VHL症患者較常見附睾或乳頭狀囊腺瘤，很少造成問題，除非是雙側囊腫，在這種情況下，可能會導致不孕。女性患者則是闊韌帶內乳頭狀囊腺瘤。
根據基因型—表型，VHL症一般可分成2型，第二型又可分為2A, 2B, 以及2C三種。
1. VHL type 1 : 視網膜血管瘤、中樞神經系統血管母細胞瘤、腎細胞癌、胰腺囊腫和神經內分泌腫瘤，其特徵為嗜鉻細胞瘤的風險較低。致病原因通常為VHL基因的截斷突變(Truncating mutation)或錯義突變(missense mutation)使VHL蛋白質的摺疊被破壞。
2. VHL type 2 : 嗜鉻細胞瘤、視網膜血管瘤、中樞神經系統血管母細胞瘤。其特徵為有較高風險的嗜鉻細胞瘤。此型患者通常有錯義突變(missense mutation)，而部分的錯義突變點位與表型之間有相關性。導致嗜鉻細胞瘤伴隨低風險(或無風險)的腎細胞癌的錯義突變，其產生的蛋白質在含氧的情況下，將 HIF1a 泛素化的功能是優於導致嗜鉻細胞瘤伴隨腎細胞癌的錯義突變。此外，若在發育時期改變交感神經-腎上腺前驅物細胞控制細胞凋亡分子路徑的蛋白質平衡，突變的 VHL 蛋白質較易形成嗜鉻細胞瘤，這類型的細胞在生長後期有較高的風險會發展成嗜鉻細胞瘤。
VHL type 2 可分成三個亞型:
(1) Type 2A. 嗜鉻細胞瘤、視網膜血管瘤、中樞神經系統血管母細胞瘤，腎細胞癌的風險低。
(2) Type 2B. 嗜鉻細胞瘤、視網膜血管瘤、中樞神經系統血管母細胞瘤、胰腺囊腫、神經內分泌腫瘤，有高風險的腎細胞癌。
(3) Type 2C. 僅有嗜鉻細胞癌的風險，但有些家族的患者有出現血管母細胞瘤。診斷：此症的臨床診斷標準如下
•單一個案（無家族病史）出現兩個或以上的疾病特徵
o兩個或兩個以上的視網膜、脊髓或腦血管母細胞瘤或單一血管母細胞瘤在內臟中表現如多發性腎臟或胰臟囊腫
o腎細胞瘤
o腎上腺或腎上腺外嗜鉻細胞瘤
o少見的內淋巴囊腫瘤附睪乳頭狀囊腺瘤或闊韌帶或胰腺神經內分泌腫瘤
•有家族病史者，有下列一個或一個以上的症狀
o視網膜血管瘤
o脊髓或小腦血管母細胞瘤
o腎上腺或腎上腺外嗜鉻細胞瘤
o腎細胞瘤
o多發性腎臟和胰臟囊腫
資料出處: 罕見疾病基金會
